O-GlcNAc糖基化修饰是一种在蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基上添加单个N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）的修饰方式，这种修饰在细胞质和细胞核中普遍存在，是O-GlcNAc转移酶和O-GlcNAc水解酶介导的动态可逆性修饰。它对细胞的代谢、信号传导、基因表达调控以及多种疾病的发生发展过程中扮演着关键角色。近年来，O-GlcNAc糖基化修饰已成为国家自然科学基金（国自然）研究的热点之一，吸引了众多科研人员的关注和投入。
研究表明，催化O-GlcNAc的酶—OGT作为能量和应激感受器，感受环境信号变化激活O-GlcNAc修饰，产生下游影响，从而增强机体的抵抗力，与多种疾病如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等的发生发展密切相关。
图1 O-GlcNAc的生物合成途径和细胞内修饰[1]
2024年5月22日，南京大学化学化工学院、国家蛋白质科学中心（北京）、南京大学附属鼓楼医院消化内科联合在《ACS Central Science》（IF=12.7）上发表“O-GlcNAcylation Facilitates the Interaction between Keratin 18 and Isocitrate Dehydrogenases and Potentially Influencing Cholangiocarcinoma Progression”的研究论文。基于完整糖肽组学鉴定方法，对胆管癌及胆管上皮细胞中O-GlcNAc修饰的完整糖肽进行了组学鉴定及差异分析，揭示了K18蛋白Ser30位点的O-GlcNAc修饰可能通过促进K18-IDH的相互作用，进而调节胆管癌细胞的TCA循环，最终影响胆管癌的进展。这些发现为K18在胆管癌中的作用提供了新的机制见解，并提示了通过靶向K18O-GlcNAc修饰治疗胆管癌的策略的潜在价值。
图2 基于Click-iG策略对胆管癌及胆管上皮细胞中蛋白质O-GlcNAc修饰的组学鉴定
2023年4月10日，美国佐治亚大学复合碳水化合物研究中心研究团队在《Alzheimers & Dementia》（IF=13）上发表“Low glucose induced Alzheimer’s disease-like biochemical changes in human induced pluripotent stem cell-derived neurons is due to dysregulated O-GlcNAcylation”的研究论文。研究揭示了O-GlcNAc的失调，部分是通过线粒体功能障碍，导致了散发性阿尔兹海默症（sAD）样变化的发生，证明了抑制O-GlcNAc在缓解AD样生化变化方面的治疗潜力。表明了O-GlcNAc的失调可能是低代谢和sAD样改变之间的直接分子联系。
图3 在低糖处理下，失调的O-GlcNAc糖基化在诱导AD样生化变化中起重要作用
2019年6月30日，日本滋贺医科大学医学系团队在《Journal of the American Society of Nephrology》（IF=10.3）上发表“Protein O-GlcNAcylation is Essential for the Maintenance of Renal Energy Homeostasis and Function via Lipolysis during Fasting and Diabetes”的研究论文。该研究发现，蛋白质O-GlcNAcylation（一种细胞内营养感应系统）对于肾脏在长时间禁食期间的脂肪分解和ATP产生至关重要。法尼索X受体（FXR）-羧酸酯酶1（CES1）通路可能参与维持肾脏脂质代谢，并受O-GlcNA糖基化修饰调控。这些发现表明，通过调节肾脏脂肪分解机制来克服长时间禁食的影响，可能代表了一种治疗糖尿病肾病的新方法。
图4 O-GlcNAcylation-FXR-CES1轴是维持脂肪分解介导的ATP产生以及PTEC在长期禁食和糖尿病期间后续细胞存活和功能的关键
2021年2月17日，约翰霍普金斯大学医学院心脏病学系研究团队在《Circulation》（IF=35.5）上发表“Excessive O-GlcNAcylation Causes Heart Failure and Sudden Death”的研究论文。该研究中发现，心肌中O-GlcNAc糖基化可能不依赖于病理性应激反应；过量的O-GlcNAc糖基化可导致心肌病，这可能是由于线粒体能量代谢受到阻断，而增加OGA活性和降低O-GlcNAc糖基化水平可能缓解心力衰竭和心肌病。表明，降低心肌中过量的O-GlcNAc糖基化可能有助于心力衰竭的治疗，且O-GlcNAc糖基化有望成为新的治疗心肌病的靶点，对临床应用具有重要意义。
图5 OGA过表达降低O-GlcNAc糖基化水平以及改善心肌肥大和心力衰竭
2023年2月10日，重庆医科大学第二附属医院传染病科病毒性肝炎研究所团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》 （IF=40.8）上发表“O-GlcNAcylation of YTHDF2 promotes HBV-related hepatocellular carcinoma progression in an N6-methyladenosine-dependent manner”的研究论文。该研究发现乙型肝炎病毒（HBV）感染后YTHDF2 O-GlcNAcylation显著增加。O-GlcNAc转移酶(OGT)介导的YTHDF2在Ser263上的O-GlcNAc糖基化通过抑制其泛素化来增强其蛋白质稳定性和致癌活性。从机制上讲，YTHDF2促进了携带m6A修饰的微型染色体维持蛋白2/5(MCM2和MCM5)mRNA的稳定性，从而促进细胞周期进展和HBV相关的肝细胞癌（HCC）肿瘤发生。此外，OGT抑制剂OSMI靶向YTHDF2 O-GlcNAc糖基化可显著抑制HCC进展。该研究结果揭示了YTHDF2的新调控机制，并强调了YTHDF2 O-GlcNAc糖基化在RNA的m6A以及HCC进展中的重要作用，并有成为可能挖掘出抑制HBV感染引起的HCC进展新的治疗靶点。
图6 OGT介导YTHDF2在Ser263位点的O-GlcNAcylation
O-GlcNAc糖基化修饰的研究不仅有助于我们深入理解生命活动的分子机制，也为开发新的治疗策略提供了可能。通过调节O-GlcNAc糖基化修饰的水平，为治疗癌症、糖尿病和神经退行性疾病等提供新的途径
