蛋白质作为生命活动的核心承担者，直接参与调控着我们身体的各种生理过程。生命活动的正常进行与疾病的发生，不仅依赖于蛋白质的表达丰度，还深受其翻译后修饰的影响。近年来，翻译后修饰组学在揭示生命活动分子调控机制以及发现疾病生物标志物与药物靶点方面，发挥了越来越重要的作用。

其中，泛素化修饰作为研究的热点，已成为国自然资助项目的常客。长期以来，泛素化修饰引发了广泛的科研关注，相关研究文章不断涌现。随着研究的深入，这一领域的突破为生命科学和临床医学带来了前所未有的机遇。

泛素化干货回顾

泛素（Ubiquitin）由76个氨基酸组成，是一种在真核生物中普遍存在的调节蛋白。2004年，Aaron Ciechanover，Avram Hershko和Irwin Allan Rose因发现泛素介导的蛋白质降解共同获得诺贝尔化学奖，掀起了泛素化研究的狂潮。之前，小编已经介绍过泛素化相关干货，>>>内容详见：蛋白降解的“死亡之吻”——泛素化

泛素化修饰组学

泛素化修饰组学是一种以蛋白质泛素化修饰为研究对象的翻译后修饰组学，通过泛素化修饰组学研究，能够获得生物样本中全局水平的泛素化定性定量信息，即生物样本中哪些蛋白的哪些位点发生了泛素化修饰；通过对照组与实验组数据的比较，能够发现发生泛素化修饰的关键蛋白并提示相关分子机制。

最新动态解读

近期，泛素化修饰组学的文章层出不穷，小编整理了其在药物研究、基础研究、感染研究、衰老研究和癌症研究的文章，让我们一起看一下泛素化修饰组学是如何应用的吧~

泛素化与药物研究：泛素化修饰组学助力确定索拉非尼耐药相关重要基因[1]

索拉非尼被广泛应用于治疗晚期肝细胞癌，然而其延长患者生存期的有效性受到耐药性限制。2024年8月29日，浙江大学医学院附属第一医院研究人员在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research期刊（IF = 11.4）上发表了题为CCT3/ACTN4/TFRC axis protects hepatocellular carcinoma cells from ferroptosis by inhibiting iron endocytosis的研究论文。研究人员为了系统地研究索拉菲尼的耐药机制，开展了CRISPR/Cas9敲除文库筛选与翻译后修饰组学整合分析，以获得肝细胞癌细胞中索拉非尼处理后蛋白质磷酸化、乙酰化、泛素化修饰变化的信息。结果表明，含伴侣蛋白的 TCP1 亚基3（CCT3）中第21位氨基酸（赖氨酸21/K21）的泛素化与索拉菲尼耐药性有关。此外，接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的转录组学数据显示，反应者的CCT3表达与无反应者相比更低。

 图1 整合CRISPR/Cas9敲除文库筛选方法与乙酰化、磷酸化、泛素化组学分析，确定索拉非尼耐药相关重要基因CCT3

泛素化与基础研究：泛素化修饰的全局位点分布与动态解析[2]

泛素化调节真核细胞中的大多数蛋白质和生物过程。2024年5月23日，哥本哈根大学健康与医学学院研究人员在Cell期刊（IF = 45.5）上发表了题为Global, site-resolved analysis of ubiquitylation occupancy and turnover rate reveals systems properties的研究论文。研究人员对Hela细胞开展了全局泛素化位点占用率和半衰期分析。结果表明，泛素化位点占用率跨越四个数量级，但其中位数比磷酸化低三个数量级；蛋白酶体抑制剂对泛素化位点的占用率、周转率和调节密切相关，这些属性区分了参与蛋白酶体降解和细胞信号传导的位点；与非结构化区域中的位点相比，结构化蛋白质区域中的位点具有更长的半衰期，并且受蛋白酶体抑制剂的上调作用更强。此外，该研究发现了一种监测机制，能够快速且无位点选择性地对所有泛素特异性E1和E2酶进行去泛素化，保护它们免受旁观者泛素化的积累。

 图2 泛素化特征的系统规模定量分析

泛素化与感染研究：泛素化修饰组学揭示福氏志贺菌感染细胞的分子变化[3]

福氏志贺菌是一种革兰氏阴性菌，可引起严重的血性痢疾。2024年5月8日，北京大学基础医学院与吉林大学第一医院研究人员在Nature Communications期刊（IF = 14.7）上发表了题为The Shigella kinase effector OspG modulates host ubiquitin signaling to escape septin-cage entrapment的研究论文。研究人员采用串联泛素结合实体（TUBE）的方法富集泛素化蛋白质，进而开展泛素福氏志贺菌感染细胞的泛素化修饰组分析；结果发现，当引入效应子OspG时，福氏志贺菌感染细胞的全局泛素组表现出显著变化。值得注意的是，效应子OspG会促进一类称为Septin的细胞骨架蛋白的泛素化，从而抑制围绕胞质细菌的笼状结构的形成。总体而言，该研究结果证明病原体已经进化出一种复杂的策略来调节宿主泛素信号转导以逃避隔膜笼包埋。

图3 福氏志贺菌感染细胞的泛素组分析

泛素化与癌症研究：泛素化修饰组助力乙状结肠癌医学研究[4]

乙状结肠癌患者通常表现出高死亡率和不良预后。2023年6月30日，北京中日友好医院研究人员在EPMA Journal期刊（IF = 6.0）上发表了题为Ubiquitinomics revealed disease- and stage-specific patterns relevant for the 3PM approach in human sigmoid colon cancers的研究论文。研究人员基于泛素化修饰组学方法在乙状结肠癌组织和对照组织间鉴定到608个差异泛素化蛋白中的1249个泛素化位点。该研究首次提供了人乙状结肠癌中差异泛素化的蛋白质组学分析与涉及泛素化的信号通路网络变化，以及蛋白质泛素化与其基因表达和蛋白质表达之间的关系模型；为深入理解乙状结肠癌的分子机制和发现有效的治疗靶点和生物标志物提供了希望，这些发现可以在预测、预防和个性化医学的背景下，用于患者分层、预测性诊断、预后评估和个性化治疗。

图4 泛素化参与的乙状结肠癌重要信号通路改变

泛素化与衰老研究：泛素化修饰组的重塑决定了秀丽隐杆线虫的衰老[5]

衰老问题长期以来受到人们的广泛关注。2021年7月28日，德国科隆大学研究人员在Nature期刊（IF = 50.5）上发表了题为Rewiring of the ubiquitinated proteome determines ageing in C. elegans的研究论文。为了对衰老过程中蛋白质组泛素化的全局变化进行检测，研究人员使用了一种特异性的抗体，能够识别由异肽键连接到蛋白质赖氨酸位点的二甘氨酸部分。研究结果发现随着衰老的进行，机体中出现了广泛的去泛素化过程，这会损害蛋白酶体靶点蛋白的清除，从而揭开了衰老过程中的泛素化修饰的动态变化图谱；为延长人类的寿命、健康变老这一研究提供了新的见解。

图5 泛素化修饰组在衰老过程中发生了重塑

研究结论

通过以上文章分享，希望能为各位研究者们提供泛素化修饰组学在药物研究、基础研究、感染研究、衰老研究和癌症研究的应用的参考。泛素化修饰在调控蛋白质的活性、稳定性和相互作用方面起着关键作用，进而影响细胞周期、免疫反应、衰老及多种疾病的发生和发展。随着研究的深入，泛素化修饰组学将为疾病机制的理解和新疗法的开发提供更多的可能性。

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参考文献

[1] Zhu, H., Liu, Q., Meng, Q., Zhang, L., Ju, S., Lang, J., Zhu, D., Chen, Y., Aishan, N., Ouyang, X., Zhang, S., Jin, L., Xiao, L., Wang, L., Li, L., & Ji, F. (2024). CCT3/ACTN4/TFRC axis protects hepatocellular carcinoma cells from ferroptosis by inhibiting iron endocytosis. Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 43(1), 245. https://doi.org/10.1186/s13046-024-03169-7

[2] Prus, G., Satpathy, S., Weinert, B. T., Narita, T., & Choudhary, C. (2024). Global, site-resolved analysis of ubiquitylation occupancy and turnover rate reveals systems properties. Cell, 187(11), 2875–2892.e21. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.024

[3] Xian, W., Fu, J., Zhang, Q., Li, C., Zhao, Y. B., Tang, Z., Yuan, Y., Wang, Y., Zhou, Y., Brzoic, P. S., Zheng, N., Ouyang, S., Luo, Z. Q., & Liu, X. (2024). The Shigella kinase effector OspG modulates host ubiquitin signaling to escape septin-cage entrapment. Nature communications, 15(1), 3890. https://doi.org/10.1038/s41467-024-48205-4

[4] Yang, H., Li, N., Chen, L., Zhou, L., Zhou, Y., Liu, J., Jia, W., Chen, R., Su, J., Yang, L., Gong, X., & Zhan, X. (2023). Ubiquitinomics revealed disease- and stage-specific patterns relevant for the 3PM approach in human sigmoid colon cancers. The EPMA journal, 14(3), 503–525. https://doi.org/10.1007/s13167-023-00328-2

[5] Koyuncu, S., Loureiro, R., Lee, H. J., Wagle, P., Krueger, M., & Vilchez, D. (2021). Rewiring of the ubiquitinated proteome determines ageing in C. elegans. Nature, 596(7871), 285–290. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03781-z